强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但一般认为与遗传、感染和免疫等因素有关。遗传方面，有研究表明，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA-B27），遗传因素在其发病中起到重要作用。
遗传因素方面：
HLA-B27基因关联： 大量的流行病学调查发现，强直性脊柱炎患者中HLA-B27阳性率可高达90%以上，而普通人群中HLA-B27阳性率仅为4%~8%。这表明遗传因素，尤其是HLA-B27基因，与强直性脊柱炎的发病密切相关。如果家族中有强直性脊柱炎患者，那么其他家族成员患该病的风险会明显增加。
感染因素方面：
肠道细菌感染影响： 一些研究发现，肠道中的某些细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这些细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，从而引发强直性脊柱炎相关的炎症反应。
免疫因素方面：
免疫系统异常激活： 强直性脊柱炎患者的免疫系统存在异常。正常情况下，免疫系统能够识别和抵御外来病原体，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统会出现过度激活的情况，导致炎症因子大量释放，这些炎症因子会攻击脊柱、骶髂关节等部位的组织，引起关节的炎症、疼痛和僵硬等症状，长期发展还可能导致关节的破坏和畸形。例如，肿瘤坏死因子等炎症因子在强直性脊柱炎的发病过程中起到了关键作用，它们会促使炎症反应持续存在，进而影响关节的正常结构和功能。