强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但一般认为与遗传、感染和免疫等因素有关。遗传因素在其中起到重要作用，据研究，约90%的患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群携带该抗原的比例高很多。
遗传因素方面
基因遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传聚集性。如果家族中有亲属患有强直性脊柱炎，那么其他家庭成员患病的风险会显著增加。比如，同卵双胞胎中，如果其中一人患有强直性脊柱炎，另一人患病的概率大约在50%左右。这是因为遗传物质中特定的基因位点与强直性脊柱炎的发病密切相关，这些基因会影响免疫系统的功能以及骨骼关节的代谢等过程。
感染因素方面
某些病原体感染： 一些细菌、病毒等病原体感染可能会诱发强直性脊柱炎。例如，肺炎克雷伯菌与强直性脊柱炎的发病有一定关联。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人群。这些病原体可能通过分子模拟机制，激发人体的免疫反应，导致自身免疫系统错误地攻击自身的关节组织，尤其是脊柱和骶髂关节等部位，从而引发炎症反应，逐渐导致强直性脊柱炎的发生发展。
免疫因素方面
免疫系统异常： 人体的免疫系统在正常情况下会识别和清除外来病原体等异物，但在强直性脊柱炎患者中，免疫系统出现了异常。免疫系统中的一些细胞和细胞因子会参与到异常的免疫反应中。例如，肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子在强直性脊柱炎患者体内的水平会明显升高，它们会导致关节部位的炎症反应持续存在，使得关节滑膜增生、软骨破坏以及骨质硬化等病理改变逐渐出现，进而影响脊柱和骶髂关节的正常结构和功能，最终引发强直性脊柱炎的一系列症状，如腰背部疼痛、僵硬等。