炎症性肠病的病因目前尚未完全明确，但有一些主要因素相关。一般认为遗传因素可能起到重要作用，据研究，约15% - 25%的炎症性肠病患者有家族史，遗传易感性在其发病中占据一定比例。
遗传因素相关
基因层面关联： 多个基因位点与炎症性肠病的易感性相关，比如NOD2基因等，这些基因的突变或变异会增加患炎症性肠病的风险。家族聚集现象： 如果家族中有亲属患有炎症性肠病，那么其他家庭成员患病的几率比普通人群要高，不过具体的遗传模式比较复杂，不是简单的孟德尔遗传方式。
免疫因素影响
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统在炎症性肠病的发病中起到关键作用。正常情况下，免疫系统会抵御外来病原体，但在炎症性肠病患者体内，免疫系统出现异常激活，错误地攻击肠道自身组织。例如，肠道中的免疫细胞过度活化，释放出大量炎症因子，如肿瘤坏死因子 - α等，持续刺激肠道，导致肠道炎症持续存在。自身免疫反应： 身体的免疫系统将肠道内的正常成分当作外来异物进行攻击，就像把肠道黏膜当成了需要清除的“敌人”，从而引发慢性炎症，长期的炎症刺激会破坏肠道的正常结构和功能，导致炎症性肠病的一系列症状出现。
肠道菌群失调
肠道菌群组成变化： 健康人的肠道菌群有着相对稳定且平衡的结构，而炎症性肠病患者肠道内的菌群组成发生了明显变化。比如有益菌的数量减少，有害菌的数量增多，像某些条件致病菌的过度增殖等。菌群代谢产物影响： 肠道菌群代谢产生的一些物质会影响肠道的微环境，正常情况下菌群代谢产生的短链脂肪酸等对肠道有保护作用，但在炎症性肠病患者中，菌群代谢产生的这些有益物质减少，而一些有害的代谢产物增加，进而破坏肠道的屏障功能和免疫平衡，促使炎症性肠病的发生发展。