类风湿性关节炎的发病原因目前尚未完全明确，但和多种因素相关。一般认为遗传因素占比较重要的地位，研究发现约60%的类风湿性关节炎患者有遗传背景，携带特定的基因如人类白细胞抗原（HLA）-DR4等基因的人群患病风险相对较高。
遗传因素方面：
基因携带情况：有研究表明，如果家族中有类风湿性关节炎患者，其亲属患病的概率比普通人群高2~10倍。特定的HLA基因亚型与类风湿性关节炎的易感性密切相关，例如HLA-DR4亚型在很多类风湿性关节炎患者体内被检测到。环境因素影响：
感染因素相关：
细菌感染：某些细菌可能会触发类风湿性关节炎。比如肺炎支原体感染，研究发现肺炎支原体感染人体后，其某些成分可能会与人体自身组织产生交叉反应，从而引发免疫系统的异常攻击，导致关节炎症。病毒感染：EB病毒感染也被认为可能和类风湿性关节炎有关。EB病毒感染后，会影响人体的免疫调节机制，使得免疫系统对自身关节组织发起错误的攻击，进而诱发类风湿性关节炎。
内分泌因素影响：
性激素作用：类风湿性关节炎在女性中的发病率明显高于男性，尤其是在育龄期女性。这可能与性激素有关，雌激素可能会影响类风湿性关节炎的发病过程，比如雌激素可以改变免疫细胞的功能和数量，从而影响免疫系统对关节的作用。