类风湿关节炎的病因目前尚未完全明确，但研究表明与多种因素相关。一般认为，遗传因素在其中起到一定作用，据统计，约60%的类风湿关节炎患者有家族遗传倾向。
遗传因素方面
基因关联： 某些基因与类风湿关节炎的发病密切相关，比如人类白细胞抗原（HLA）-DR4等基因，携带这些基因的人群患类风湿关节炎的风险相对较高。家族聚集性： 如果家族中有类风湿关节炎患者，那么家族其他成员患病的几率比普通人群要高一些，但不是绝对会发病，只是遗传因素增加了患病的可能性。
感染因素影响
细菌感染： 一些细菌感染可能会触发类风湿关节炎的发病。例如，肺炎支原体感染可能与类风湿关节炎的发生有一定关联。研究发现，在类风湿关节炎患者的关节液中曾检测到过肺炎支原体的相关成分。病毒感染： 某些病毒感染也被怀疑与类风湿关节炎有关，像EB病毒感染，虽然具体机制还不十分清楚，但有证据显示EB病毒感染可能参与了类风湿关节炎的免疫反应紊乱过程。
自身免疫因素作祟
免疫系统异常激活： 正常情况下，人体免疫系统能够识别和清除外来病原体等异物。但在类风湿关节炎患者体内，免疫系统出现异常激活，错误地将自身关节组织当作外来异物进行攻击。自身抗体产生： 患者体内会产生一些自身抗体，比如类风湿因子（RF），还有抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）等。这些自身抗体参与了关节的炎症损伤过程，导致关节出现滑膜增生、关节软骨和骨破坏等一系列病理改变，进而引发关节疼痛、肿胀、畸形等类风湿关节炎的典型症状。