咖啡斑主要是由遗传因素引起的。据统计，约70%的咖啡斑患者有家族遗传史，也就是父母一方或双方携带相关基因，遗传给了子女。
遗传因素主导
基因层面：咖啡斑的形成与特定基因的突变或异常表达有关。如果家族中有咖啡斑患者，那么其后代患咖啡斑的概率会比普通人群高。例如，在一些常染色体显性遗传的家族中，只要携带相关致病基因，就较容易出现咖啡斑的症状。
胚胎发育时期的影响
孕期环境因素：在胚胎发育的关键时期，若孕妇受到某些不良因素影响，也可能增加胎儿出现咖啡斑的风险。比如孕妇在孕期接触大剂量的辐射，可能会干扰胎儿皮肤细胞的正常发育，导致咖啡斑的形成。不过这种情况相对遗传因素来说，所占比例相对较小。
神经纤维瘤病的关联
与疾病的关联：部分咖啡斑可能是神经纤维瘤病的一种外在表现。神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，患者除了会出现大量咖啡斑外，还会有神经系统等多系统的症状。一般来说，当身上出现6个或以上直径大于1.5厘米的咖啡斑时，就要高度警惕神经纤维瘤病的可能，需要进一步进行相关检查来明确诊断。