咖啡斑的形成主要与遗传因素有关，约70%的咖啡斑患者有家族史，也就是如果家族中有亲属患有咖啡斑，那么个体患咖啡斑的几率会相对较高。
遗传因素相关
基因遗传机制：咖啡斑是一种常染色体显性遗传性皮肤病，相关基因发生突变等遗传改变会导致皮肤中黑色素细胞功能异常，使得黑色素过度合成并沉积，从而形成咖啡斑。研究发现，特定染色体上的某些基因缺陷与咖啡斑的发生密切相关。家族聚集性：在有咖啡斑家族史的家庭中，多个家庭成员可能会先后出现咖啡斑。比如一个家庭中父母一方患有咖啡斑，其子女患咖啡斑的概率大约在10% - 20%左右，相比没有家族史的人群，患病风险明显升高。
神经纤维瘤病关联
神经纤维瘤病Ⅰ型：约90%以上的神经纤维瘤病Ⅰ型患者会出现咖啡斑。这种疾病是由于基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致多系统损害。神经纤维瘤病Ⅰ型患者身上的咖啡斑通常有特定的特点，比如数量往往较多，一般超过6片以上，而且直径在儿童时期大于5mm，成人时期大于15mm。同时还可能伴有皮肤的神经纤维瘤、虹膜色素错构瘤等表现。与其他神经纤维瘤病的区别：神经纤维瘤病还有Ⅱ型等其他类型，但咖啡斑主要与神经纤维瘤病Ⅰ型关系最为紧密，其他类型神经纤维瘤病引起咖啡斑的情况相对较少。
其他可能因素
胚胎发育异常：在胚胎发育过程中，如果某些因素干扰了黑色素细胞的正常迁移和分布，也可能导致咖啡斑的形成。不过这种情况相对遗传因素来说，所占比例相对较小。例如在胚胎早期，受到一些物理因素（如辐射）、化学因素（如某些药物、环境污染中的有害化学物质）等影响，可能会导致局部皮肤的黑色素细胞分布异常，进而形成咖啡斑，但这类因素引发的咖啡斑相对较为少见。内分泌因素：虽然目前研究表明内分泌因素在咖啡斑形成中的作用不如遗传和神经纤维瘤病关联那么紧密，但有研究发现，在青春期、孕期等内分泌变化较为明显的时期，部分人的咖啡斑可能会有所变化，比如颜色加深、数量增多等。不过总体来说，内分泌因素不是咖啡斑形成的主要原因，只是可能在某些个体中起到一定的诱发或加重作用。