咖啡斑主要是由遗传因素引起的，约70%的咖啡斑患者有家族遗传倾向。研究显示，如果父母一方有咖啡斑，子女患咖啡斑的概率大约在20%左右。
遗传因素导致
基因遗传机制：咖啡斑的形成与特定基因的突变或遗传有关。当染色体上相关基因出现异常时，就可能导致皮肤中的黑色素细胞功能异常，产生过多的黑色素，从而形成咖啡斑。这种遗传是常染色体显性遗传方式，也就是说只要携带相关致病基因，就有较大概率发病。家族聚集性：在有咖啡斑家族史的人群中，家族成员间咖啡斑的发病率明显高于普通人群。比如一个家庭中父母都有咖啡斑，他们的多个子女都可能出现咖啡斑，而且发病的症状表现可能比较相似，这都充分体现了遗传因素在咖啡斑形成中的关键作用。
神经纤维瘤病相关
关联关系：部分咖啡斑可能是神经纤维瘤病的一种外在表现。神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传性疾病，当患有神经纤维瘤病时，患者皮肤会出现大量咖啡斑，通常数量会比较多，一般超过6片以上直径大于1.5厘米的咖啡斑就需要警惕神经纤维瘤病的可能。伴随症状：除了咖啡斑外，神经纤维瘤病患者还可能伴有皮肤结节、眼部病变、神经系统症状等。如果咖啡斑患者同时出现这些伴随症状，就需要进一步进行相关检查，如基因检测等，来明确是否患有神经纤维瘤病。
其他可能因素
胚胎发育过程异常：在胚胎发育早期，某些因素可能干扰了黑色素细胞的正常分化和分布，导致局部黑色素细胞增多，进而形成咖啡斑。虽然这种情况相对遗传因素来说较为少见，但也是咖啡斑形成的一个可能原因。比如胚胎在发育过程中受到一些不良环境因素的短暂影响，虽然概率较低，但仍有引发咖啡斑的可能性。内分泌因素影响：有研究发现，内分泌紊乱可能在一定程度上影响咖啡斑的形成。比如女性在青春期、孕期等内分泌变化较大的时期，咖啡斑可能会有所变化，数量增多或颜色加深等，但目前这方面的具体机制还不是完全明确，内分泌因素更多是作为一种辅助因素可能参与了咖啡斑的形成过程。