咖啡斑引起的原因目前主要认为与遗传因素有关，约70%的咖啡斑患者有阳性家族史，也就是说如果家族中有亲人患有咖啡斑，那么其他人患咖啡斑的几率会相对增高。
遗传因素主导
常染色体显性遗传：咖啡斑是一种常染色体显性遗传性皮肤病，这意味着如果父母一方患有咖啡斑，其子女遗传到相关致病基因的概率约为50%。例如，在有咖啡斑家族遗传史的家庭中，子女出现咖啡斑的可能性比普通人群要高很多。基因变异影响：特定的基因变异会导致皮肤中的黑色素细胞功能异常，使得黑色素过度产生和沉积，从而形成咖啡斑。目前已经发现了一些与咖啡斑相关的基因位点发生突变，这些突变改变了皮肤细胞的正常代谢过程，最终表现为皮肤上出现咖啡斑。
神经纤维瘤病关联
约10%-20%咖啡斑患者伴发神经纤维瘤病：当咖啡斑患者同时伴有多发性神经纤维瘤等神经纤维瘤病相关表现时，往往提示可能存在神经纤维瘤病的基因异常。比如，若一个人身上有6处或更多直径大于1.5厘米的咖啡斑，同时还伴有神经系统症状或其他部位的神经纤维瘤表现，就需要高度警惕神经纤维瘤病的可能。神经嵴细胞发育异常：神经纤维瘤病是由于神经嵴细胞发育异常导致的，神经嵴细胞在胚胎发育过程中迁移到皮肤等部位，其异常会影响皮肤中黑色素细胞和神经组织的正常发育，进而引发咖啡斑以及神经纤维瘤等一系列表现。
其他可能因素
胚胎发育过程中的偶然因素：在胚胎发育早期，某些未知的环境因素或随机的细胞突变也可能导致咖啡斑的形成。虽然这种情况相对较少见，但确实存在个别咖啡斑患者并没有明显的家族遗传史，也没有神经纤维瘤病的相关表现，可能就是胚胎发育过程中的偶然事件引起了皮肤黑色素细胞的异常。不过，目前对于这种情况的具体机制还不是完全明确，需要进一步的研究来探索。