强直性脊柱炎的发病原因目前尚未完全明确，但一般认为与遗传、感染和免疫等因素有关。有研究显示，约90%的强直性脊柱炎患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）阳性相关，遗传因素在其中起到重要作用。
遗传因素方面
基因遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传聚集性。如果一级亲属（如父母、兄弟姐妹）中有患强直性脊柱炎的人，那么其他人患该病的风险比普通人群高出20 - 40倍。HLA - B27基因是一个重要的遗传标记，携带HLA - B27基因的人群患病概率相对较高，但并不是所有携带该基因的人都会发病，只是发病风险增加。
感染因素方面
肠道感染影响： 某些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如肺炎克雷伯杆菌，它的某些成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，从而引发强直性脊柱炎的免疫反应。有研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯杆菌的携带率明显高于健康人群。泌尿生殖道感染关联： 泌尿生殖道的一些病原体感染也可能参与发病。沙眼衣原体等病原体感染后，可能通过免疫交叉反应引发自身免疫性炎症，进而影响到脊柱关节等部位，导致强直性脊柱炎的发生。
免疫因素方面
免疫系统异常： 人体的免疫系统在强直性脊柱炎的发病中起到关键作用。正常情况下，免疫系统会识别和清除外来病原体等异物。但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现紊乱，自身免疫细胞会错误地攻击关节组织，尤其是骶髂关节和脊柱周围的关节。例如，体内的肿瘤坏死因子等炎症因子会大量释放，导致关节出现炎症反应，引起疼痛、僵硬等症状，长期炎症还会导致关节粘连、强直等病变。