结肠癌的发生是多种因素综合作用的结果。一般认为，大约70%~90%的结肠癌是由环境因素与遗传因素共同作用引起的。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有结肠癌，那么其他人患结肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因发生突变引起，患者在一定年龄阶段患结肠癌的概率显著高于普通人群。基因变异影响： 一些特定的基因变异也与结肠癌的发生相关，比如APC基因（腺瘤性息肉病基因）的突变，会使肠道上皮细胞容易发生异常增殖，进而增加患结肠癌的可能性。
生活方式因素方面
饮食结构不合理： 长期高脂肪、低纤维的饮食是结肠癌的重要危险因素。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，致癌物质与肠道黏膜接触时间增加。例如，每日脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患结肠癌的风险比脂肪摄入量较低人群高。缺乏运动： 运动量过少会导致肠道蠕动功能减弱，肠道内废物排泄不畅，有害物质在肠道内蓄积时间延长，增加结肠癌的发病几率。研究表明，每周运动时间少于2小时的人群，患结肠癌的风险比经常运动的人群高。
肠道疾病因素方面
肠道慢性炎症： 一些肠道慢性炎症性疾病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病等，如果长期不愈，会使肠道黏膜反复受到炎症刺激，肠道上皮细胞不断修复再生，增加了细胞发生突变的概率，从而逐渐发展为结肠癌。一般来说，患溃疡性结肠炎超过10年的患者，患结肠癌的风险比正常人高10~20倍。肠道息肉： 肠道息肉尤其是腺瘤性息肉是结肠癌的癌前病变。大部分结肠癌是从腺瘤性息肉逐步演变而来的，通常需要5~10年甚至更长时间。例如，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，其癌变几率明显增加。