结肠癌的发生与多种因素相关。一般认为，大约有10%-15%的结肠癌是由遗传因素导致的，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患结肠癌的风险会显著增加。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得细胞容易发生异常增殖，进而增加患结肠癌的几率，通常在40岁左右就可能发病。遗传易感性： 部分人群由于携带某些与结肠癌相关的遗传变异位点，相比其他人更容易受到外界因素影响而患上结肠癌。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入过多的高脂肪食物，比如红肉（牛肉、猪肉等），会使肠道内的胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加，从而增加结肠癌发生风险。加工肉类摄入： 经常食用加工肉类，如香肠、火腿等，其中含有的亚硝酸盐等添加剂在肠道内可能转化为致癌物质，长期大量食用会提升患结肠癌的可能性。
肠道疾病相关
结肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，经过数年甚至更长时间可能会恶变成为结肠癌。一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变风险较高。炎症性肠病： 像溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，炎症反复刺激会导致肠道黏膜不断修复再生，在此过程中容易发生基因突变，进而引发结肠癌，这类患者患结肠癌的风险比正常人高5-10倍，而且病程越长风险越高。