直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究显示，大约85%的直肠癌是由腺瘤性息肉恶变而来，一般这个恶变过程可能需要5~10年左右的时间。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约20%的直肠癌患者有家族遗传背景。如果家族中有亲属患结直肠癌，那么其他家庭成员患直肠癌的风险会比普通人群高。比如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在一生中患直肠癌的概率可高达80%以上。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与直肠癌的发生密切相关，如APC基因、KRAS基因等。APC基因的突变会导致肠上皮细胞异常增殖，逐渐发展为肿瘤；KRAS基因的突变则会影响细胞的正常生长调控，促使癌细胞形成。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是直肠癌的重要危险因素。例如，过多摄入红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉类，会使肠道内致癌物质增多。有研究表明，每日脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的风险比脂肪摄入量低于20%的人群高约2倍。而膳食纤维摄入不足，会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加，容易引发癌变。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人患直肠癌的风险也相对较高。运动少会使肠道蠕动功能减弱，肠道内废物排泄不畅，有害物质容易在肠道内蓄积，增加致癌几率。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，才能有效降低直肠癌的发生风险。
肠道疾病因素
慢性肠道炎症： 如溃疡性结肠炎，患溃疡性结肠炎超过10年的患者，发生直肠癌的风险较正常人明显增加。炎症长期刺激肠黏膜，使肠黏膜反复发生损伤和修复，导致肠上皮细胞异常增生，逐渐发展为癌变。据统计，病程超过20年的溃疡性结肠炎患者，直肠癌的发生率可达到20%~40%。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，很容易恶变成为直肠癌。一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率较高。一旦发现肠道息肉，应尽早通过内镜下切除等方法进行处理，以阻断其恶变进程。