直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约有10%-15%的直肠癌是由遗传因素导致的，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险比普通人高很多。而环境和生活方式等因素也起到重要作用，比如有研究发现，大约70%-90%的直肠癌与环境及生活习惯有关。
遗传因素相关
家族遗传病史： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么个体患直肠癌的风险会增加。例如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传病，患者肠道内会布满腺瘤性息肉，如果不及时治疗，40岁左右几乎都会发展为直肠癌。基因变异： 一些特定的基因变异也与直肠癌的发生密切相关，比如APC基因、K-RAS基因等发生突变时，会增加患直肠癌的几率。
环境与生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是直肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可形成致癌物质；而低纤维饮食会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加，容易诱发直肠癌。有统计显示，在发达国家，因高脂肪、低纤维饮食导致的直肠癌发病率明显高于发展中国家。缺乏运动： 缺乏体育锻炼的人患直肠癌的风险比经常运动的人高。运动可以促进肠道蠕动，帮助排出粪便，减少有害物质在肠道内的停留时间，缺乏运动则会影响肠道正常功能，增加患病风险。
肠道疾病影响
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，患者患直肠癌的风险比正常人高10-20倍。溃疡性结肠炎病程较长，肠道黏膜长期处于炎症状态，反复的炎症刺激会导致肠道黏膜上皮细胞异常增生，逐渐发展为直肠癌。一般来说，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的几率明显上升。大肠腺瘤： 大肠腺瘤是一种癌前病变，如果不及时治疗，大约有10%-20%的腺瘤会发展为直肠癌。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，癌变几率更高。