直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约有10% - 15%的直肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险显著升高。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得细胞在增殖过程中容易出现基因错误累积，进而引发肠道细胞癌变，通常在中青年时期就可能发病。遗传易感性： 如果家族中有亲属患过直肠癌，那么个体患直肠癌的风险比普通人群要高2 - 3倍，这是因为遗传物质中携带了一些与直肠癌发生相关的易感基因。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，会使肠道内的胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加，从而增加直肠癌的发病几率。例如，西方发达国家居民高脂肪、低纤维饮食普遍，其直肠癌发病率相对较高。腌制、烟熏食物： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，在肠道内会被还原为亚硝胺，这是一种强致癌物质；烟熏食物在制作过程中会产生多环芳烃类致癌物，长期食用这类食物会增加患直肠癌的风险。
肠道慢性疾病引发
腺瘤性息肉： 腺瘤性息肉是直肠癌的癌前病变，如果不及时治疗，其中一部分会逐渐发展为直肠癌。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变几率明显升高。据统计，约有80% - 95%的直肠癌是由腺瘤性息肉恶变而来。溃疡性结肠炎： 这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长的溃疡性结肠炎患者，肠道黏膜反复受到炎症刺激，肠道上皮细胞不断修复再生，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发癌变，患病10年以上的溃疡性结肠炎患者发生直肠癌的风险明显增加。