直肠癌的发生是多种因素综合作用的结果。一般认为，大约85%的直肠癌与腺瘤性息肉恶变有关，同时遗传因素、生活方式等也起到重要作用。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约10%的直肠癌患者有明显的家族遗传背景。比如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，携带相关突变基因的人群患直肠癌的风险比普通人高很多，一般在家族中若有多人患直肠癌且呈年轻发病趋势，就要考虑遗传因素。基因突变影响： 一些特定的基因突变会增加患直肠癌的几率，比如APC基因、KRAS基因等发生突变时，细胞的生长调控出现紊乱，容易引发癌变。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白饮食是诱发直肠癌的重要因素。例如，经常食用油炸食品、红肉（如牛肉、猪肉）等，会使肠道内胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而膳食纤维摄入不足也会增加患病风险，因为膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出有害物质，长期膳食纤维摄入少于25克/天的人群，患直肠癌的风险比摄入充足者高。缺乏运动： 运动量少的人肠道蠕动减缓，有害物质在肠道内停留时间延长，增加了与肠道黏膜接触的机会，从而容易诱发直肠癌。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若长期不运动，患直肠癌风险会上升。
肠道疾病因素
慢性肠道炎症： 如溃疡性结肠炎，患者患直肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，癌变几率会明显增加。炎症长期刺激肠道黏膜，使黏膜不断修复再生，容易导致细胞异常增生引发癌变。肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，若不及时处理，经过5 - 10年可能发展为直肠癌。直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变几率较高，一旦发现肠息肉，应及时进行内镜下切除等治疗。