21三体综合症主要是由于染色体异常导致的，具体来说是人体细胞内第21号染色体多了一条。正常人体细胞的第21号染色体是两条，而患者体内变成了三条，这一异常约95%是由母亲卵细胞形成过程中染色体不分离引起的，约5%是父亲精子形成过程中染色体不分离导致。
染色体不分离的发生机制
母亲卵细胞方面： 在母亲的生殖细胞减数分裂过程中，比如在减数第一次分裂后期，21号染色体没有正常分离，或者减数第二次分裂时姐妹染色单体没有正常分开，就可能导致卵细胞中多了一条21号染色体。随着年龄的增长，母亲卵细胞发生染色体不分离的概率会增加，比如35岁以上的孕妇，胎儿患21三体综合症的风险明显升高，有数据显示35岁孕妇生育21三体综合症患儿的概率约为1/350，40岁时则升高到1/100左右。父亲精子方面： 父亲的精子形成过程中，同样在减数分裂时21号染色体出现不分离情况，也会使精子携带异常的21号染色体，当这样的精子与正常卵细胞结合后，就会形成21三体综合症的受精卵。不过父亲方面导致的比例相对母亲来说要低一些。
遗传因素的影响
家族遗传倾向： 如果家族中有过21三体综合症患儿的生育史，那么再次生育时，后代患该病的风险会高于普通人群。虽然这种遗传因素导致的比例不是很高，但确实存在一定的家族聚集性。比如如果家族中第一代有21三体综合症患者，那么其子女携带相关异常染色体的概率会比正常人群高，不过具体的遗传方式并不是简单的孟德尔遗传方式，而是与染色体的不分离等复杂机制相关。某些遗传易感性： 可能存在一些基因上的因素使得个体更容易出现21号染色体不分离的情况，但目前对于具体的相关基因还在不断研究中。不过可以明确的是，遗传因素在21三体综合症的形成中起到了一定作用，虽然不是唯一的因素，但也是重要的影响方面之一。
环境因素的潜在影响
化学物质接触： 孕妇在孕期接触一些化学物质，如苯、甲醛等，可能会增加胎儿患21三体综合症的风险。这些化学物质可能会干扰细胞的正常分裂过程，尤其是染色体的分离过程，从而导致染色体不分离的发生概率增加。不过目前关于具体哪种化学物质在什么剂量下会明确导致21三体综合症还需要更多的研究来确定，但孕期应尽量避免接触这类有害化学物质。辐射暴露： 孕妇受到过量的辐射照射，比如在放射工作环境中没有做好防护，或者接受了不必要的腹部X线检查等，也可能影响胎儿的染色体情况，增加21三体综合症的发生风险。辐射会损伤细胞内的染色体结构和功能，干扰正常的细胞分裂，导致染色体不分离等异常情况出现。所以孕期应尽量远离辐射源，避免不必要的辐射暴露。