肛瘘主要是由肛管直肠周围脓肿引起的，约90%的肛瘘是因直肠肛管周围脓肿切开引流或自行破溃后处理不当演变而来。
肛周感染因素
肛腺感染： 肛腺开口于肛管直肠交界处的肛窦处，肛窦易受损伤及感染。肛腺一旦感染，就会蔓延，形成肛管直肠周围脓肿，若脓肿自行破溃或经切开引流后，瘘管周围炎症逐渐消退，管壁形成纤维化，就会变成慢性肛瘘。据统计，约80%的肛瘘起始于肛腺感染。肛周脓肿破溃： 肛周脓肿是肛瘘的重要诱因。当肛周脓肿自行破溃或在手术切开引流后，原发感染源虽被控制，但肛管直肠内的感染物仍可经原感染通道进入脓腔，感染反复不愈，就会形成肛瘘。
直肠肛门损伤因素
外伤： 吞咽骨头、金属，肛门体温计插入过深、肛门镜检查时操作不当等，都可能导致肛管直肠损伤，细菌随之侵入伤口引发感染，进而形成肛瘘。比如，有患者因误食异物导致肛管直肠受伤，后续引发感染形成肛瘘。医源性损伤： 直肠肛管手术，如内痔注射不当或手术不当、直肠周围注射化学药物刺激等，都可能引起感染，导致肛瘘。例如，痔疮手术过程中，如果操作不规范，就有可能损伤周围组织引发感染形成肛瘘。
其他相关因素
克罗恩病： 克罗恩病是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，可累及胃肠道各部位，当累及肛管直肠时，容易并发肛瘘。这类患者的肛瘘往往病情较为复杂，治疗也相对困难。结核病： 结核杆菌可侵犯肛管直肠，引起结核性肛瘘。一般来说，有结核病史或接触史的人，发生结核性肛瘘的风险相对较高。结核性肛瘘的病变通常较为隐匿，治疗需要抗结核治疗与肛瘘处理相结合。