小脑萎缩的原因有多种。其中遗传因素是一个重要方面，约有50%的小脑萎缩患者与遗传基因突变有关，比如某些常染色体显性或隐性遗传的基因缺陷会导致小脑逐步萎缩。
遗传因素导致
基因突变相关： 一些特定的基因突变会引发小脑萎缩，像脊髓小脑性共济失调相关的基因变异，会使得小脑的神经细胞逐渐发生病变，进而出现萎缩情况。这类遗传因素导致的小脑萎缩往往有家族聚集性，家族中若有相关病史，其他成员患病风险会增高。
神经系统疾病引发
多发性硬化： 这是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，当病变累及小脑时，就可能导致小脑萎缩。患者除了小脑萎缩表现外，还会有肢体无力、视力障碍等多种神经系统症状，病情会缓慢进展。帕金森病晚期： 帕金森病是常见的神经系统退行性疾病，部分患者在疾病晚期会出现小脑萎缩的情况，进而影响运动协调等功能，使患者的平衡能力、步态等进一步变差。
中毒因素造成
酒精中毒： 长期大量饮酒的人容易出现酒精中毒，酒精会对小脑产生毒性作用，导致小脑细胞受损，逐渐发生萎缩。一般来说，饮酒超过10年且每天饮酒量较大（比如每天摄入酒精量超过40克持续多年）的人群，患酒精性小脑萎缩的风险明显升高。药物中毒： 某些药物长期使用也可能引起小脑萎缩，比如长期过量使用抗癫痫药物丙戊酸钠等，可能会对小脑细胞产生不良影响，导致小脑组织萎缩，但这种情况相对较少见，通常在合理用药情况下发生风险较低。
其他因素影响
感染后： 某些病毒感染后也可能引发小脑萎缩，比如急性小脑炎康复后，部分患者会出现小脑萎缩的后遗症，可能与感染引发的自身免疫反应损伤小脑组织有关。营养缺乏： 长期营养不良，尤其是缺乏维生素B12等营养素时，也可能影响神经系统的正常功能，导致小脑萎缩。例如一些长期素食且未补充足够维生素B12的人群，就可能面临这种风险。