小脑萎缩的成因较为复杂，可能由多种因素导致。其中，遗传因素是一个重要方面，约有5%-10%的小脑萎缩患者是由遗传基因突变引起的，比如某些常染色体显性或隐性遗传的疾病会增加患小脑萎缩的风险。
遗传因素相关
某些基因变异： 像编码线粒体呼吸链复合物相关蛋白的基因发生突变等情况，可能会影响神经系统的正常功能，进而引发小脑萎缩。研究发现，特定的基因缺陷会导致小脑细胞的结构和功能逐渐出现异常，最终发展为小脑萎缩。家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有小脑萎缩相关疾病，那么家族成员患小脑萎缩的概率会比普通人群相对高一些。例如，一些常染色体显性遗传的小脑共济失调疾病，会以一定的遗传规律在家族中传递。
神经系统退行性疾病
多系统萎缩： 这是一种神经系统的退行性疾病，其中小脑型多系统萎缩会导致小脑萎缩。患者除了小脑萎缩外，还可能伴有自主神经功能障碍、帕金森综合征等表现。其具体机制可能与神经系统中某些蛋白质的异常聚集有关，这些异常聚集的蛋白质会损害小脑细胞，使得小脑逐渐萎缩。橄榄桥脑小脑萎缩： 这是一种进行性神经系统变性疾病，主要病理改变就是小脑、桥脑底部和橄榄核的萎缩。目前认为可能与基因异常、氧化应激等多种因素有关，患者会出现共济失调、构音障碍等症状，随着病情进展，小脑萎缩会逐渐加重。
其他因素
中毒： 长期接触某些有毒物质也可能引发小脑萎缩。比如长期暴露在含有汞、锰等重金属的环境中，这些重金属会损伤神经系统，尤其是小脑部位的细胞，导致小脑萎缩。另外，长期大量饮酒也可能引起小脑萎缩，酒精中的某些成分会对小脑细胞产生毒性作用，破坏小脑的正常结构和功能，进而导致小脑萎缩的发生。维生素缺乏： 长期严重缺乏维生素B12等营养素也可能与小脑萎缩的发生有关。维生素B12对于神经系统的正常代谢非常重要，缺乏时会影响神经髓鞘的合成等过程，从而导致小脑等神经系统部位出现病变，引发小脑萎缩。例如，一些素食者如果长期不补充富含维生素B12的食物，就容易出现维生素B12缺乏，增加患小脑萎缩的风险。