直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约70% - 90%的直肠癌是由腺瘤性息肉恶变而来。此外，遗传因素也是一个重要方面，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险比普通人高很多；林奇综合征患者也容易发生直肠癌。
遗传因素相关
家族性腺瘤性息肉病：这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者肠道内会布满腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为直肠癌。据统计，这类患者患直肠癌的概率极高。林奇综合征：又称遗传性非息肉病性结直肠癌，是由DNA错配修复基因种系突变引起的，患者患直肠癌、结肠癌等的风险明显增加，发病年龄相对较早，通常在45岁左右就可能发病。
生活方式因素
饮食方面：长期高脂肪、低纤维饮食是直肠癌的高危因素。比如经常吃红肉（如牛肉、猪肉等）、加工肉类，而蔬菜、水果摄入过少。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，肠道内厌氧菌增多，可将胆汁酸代谢为致癌物质；低纤维饮食会使粪便通过肠道的时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加，容易诱发直肠癌。缺乏运动：缺乏体育锻炼的人患直肠癌的风险比经常运动的人要高。运动能促进肠道蠕动，帮助排出有害物质，长期不运动导致肠道蠕动减缓，废物堆积，增加直肠癌发生几率。
肠道慢性疾病因素
溃疡性结肠炎：这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者发生直肠癌的风险明显升高。炎症长期刺激肠道黏膜，使肠道黏膜反复修复，容易发生癌变。大肠腺瘤：大肠腺瘤是常见的肠道良性肿瘤，但它有恶变倾向。一般直径大于2厘米的腺瘤，癌变率较高。如果不及时切除，随着时间推移很可能发展为直肠癌。