强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素比较关键，据研究，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）基因相关，HLA - B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高很多。
遗传因素方面
HLA - B27基因关联： 大量研究发现，HLA - B27基因在强直性脊柱炎患者中阳性率较高。有家族遗传史的人群，携带HLA - B27基因的概率相对增加，比如家族中有一名患者，其一级亲属患强直性脊柱炎的风险比普通人群高10 - 20倍左右。遗传易感性传递： 遗传因素是通过基因的传递起作用的，父母一方携带相关易感基因，就有可能传递给子女，使子女更容易患上强直性脊柱炎。
感染因素方面
肠道细菌感染关联： 某些肠道细菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌的某些成分与人体自身组织有相似结构，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，从而引发强直性脊柱炎。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率高于正常人群。泌尿生殖道感染影响： 泌尿生殖道的一些感染也可能与强直性脊柱炎发病相关。比如衣原体等感染，可能通过免疫反应引发脊柱关节的炎症病变。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统在强直性脊柱炎发病中起着重要作用。患者体内的免疫系统会出现异常激活，导致炎症因子如肿瘤坏死因子 - α等大量释放，这些炎症因子会引起脊柱、骶髂关节等部位的炎症反应，长期的炎症刺激会导致关节的破坏和脊柱的强直等病变。自身免疫攻击： 免疫系统错误地将自身的关节组织当作外来异物进行攻击，尤其是脊柱和骶髂关节部位，使得关节出现炎症、疼痛、僵硬等症状，随着病情进展，会逐渐影响关节的正常结构和功能。