强直性脊椎炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现主要与遗传因素、感染因素以及免疫因素有关。其中遗传因素是比较重要的一点，据统计，约90%的强直性脊椎炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群HLA - B27的携带率高很多。
遗传因素方面
基因遗传倾向：强直性脊椎炎具有明显的家族遗传聚集性。如果家族中有亲属患有强直性脊椎炎，那么其直系亲属患该病的风险比普通人群高。例如，同卵双胞胎中，如果其中一人患有强直性脊椎炎，另一人患病的概率可达到50%左右。这是因为相关的致病基因会在家族中遗传传递，使得家族成员更容易受到强直性脊椎炎的影响。
感染因素方面
肠道细菌感染：某些肠道细菌可能与强直性脊椎炎的发病有关。比如肺炎克雷伯菌，它在强直性脊椎炎患者肠道中的携带率比正常人高。这些肠道细菌可能会引发异常的免疫反应，进而影响到脊柱等关节部位，导致炎症反应的发生，逐渐引发强直性脊椎炎。泌尿生殖道感染：泌尿生殖道的一些病原体感染也可能与强直性脊椎炎的发病有联系。例如衣原体等病原体感染后，可能会通过免疫交叉反应等机制，诱发机体对自身组织的异常免疫攻击，累及脊柱关节，促使强直性脊椎炎的发生发展。
免疫因素方面
免疫系统异常激活：人体的免疫系统在正常情况下会识别和清除外来病原体等异物。但在强直性脊椎炎患者体内，免疫系统出现异常激活的情况。免疫系统会错误地攻击自身的脊柱关节组织，导致关节出现炎症、疼痛、僵硬等一系列症状，并且随着病情的进展，可能会导致关节的粘连、融合等严重病变，影响脊柱的正常功能。细胞因子失衡：在强直性脊椎炎患者体内，多种细胞因子会出现失衡的情况。例如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子会过度分泌，这些细胞因子会促进炎症反应的持续发展，进一步加重脊柱关节的炎症损伤，使得病情不断恶化。