强直性脊椎炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染和免疫因素等有关。其中遗传因素较为重要，据统计，约90%的强直性脊椎炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群中HLA - B27的携带率高很多。
遗传因素方面
基因遗传倾向： 强直性脊椎炎具有明显的家族遗传聚集性。如果家族中有亲属患有强直性脊椎炎，那么其他家庭成员患该病的风险会显著增加。这是因为相关的致病基因会在家族中传递，使得家族成员更容易受到遗传因素的影响而发病。HLA - B27基因关联： HLA - B27基因与强直性脊椎炎的关联密切。携带HLA - B27基因的人患强直性脊椎炎的概率比不携带该基因的人高很多，但并不是所有携带HLA - B27基因的人都会发病，只是发病风险升高。
感染因素方面
肠道细菌感染： 一些肠道细菌可能与强直性脊椎炎的发病有关。例如，克雷白杆菌等肠道细菌，它们的某些成分可能与人体自身组织有相似之处，当人体感染这些细菌后，免疫系统在攻击细菌时可能会误伤到自身的脊椎等关节组织，从而引发强直性脊椎炎的炎症反应。泌尿生殖道感染： 泌尿生殖道的某些病原体感染也可能与强直性脊椎炎的发生存在联系。比如沙眼衣原体等病原体感染后，可能会通过免疫反应等途径影响到脊椎关节，导致炎症逐渐发展，引发强直性脊椎炎相关的病变。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 强直性脊椎炎患者的免疫系统会出现异常激活的情况。正常情况下，免疫系统能够识别和抵御外来病原体，但在强直性脊椎炎患者体内，免疫系统会错误地攻击自身的脊椎关节组织，导致关节出现炎症、疼痛、僵硬等一系列症状，并且这种免疫反应会持续存在，逐渐破坏脊椎关节的结构和功能。细胞因子失衡： 患者体内的细胞因子会出现失衡现象。例如肿瘤坏死因子等细胞因子会过度分泌，这些细胞因子会促进炎症的发展，进一步加重脊椎关节的炎症损伤，使得病情不断进展，影响患者的活动能力和生活质量。