21三体综合症主要是由于染色体异常导致的，具体来说是人体细胞内第21号染色体多了一条。正常人体细胞的第21号染色体是2条，而21三体综合症患者体内第21号染色体变成了3条，这一异常约95%是由于卵细胞在减数分裂时21号染色体不分离所致。
染色体不分离的原因
母亲年龄因素：
高龄产妇风险高：母亲年龄对21三体综合症的发生影响显著。随着母亲年龄的增加，卵细胞发生染色体不分离的几率会明显升高。例如，25岁以下女性生育21三体综合症患儿的概率约为1/1500，而35岁时概率上升到1/350左右，40岁时则接近1/100，45岁以上甚至可高达1/30。
父亲精子因素：
父亲年龄也有影响：父亲年龄也与21三体综合症的发生相关。虽然相对母亲年龄影响较小，但父亲年龄过大时，其精子形成过程中也可能出现染色体不分离的情况。一般来说，父亲年龄超过40岁，生育21三体综合症患儿的风险会有所增加。
其他可能的诱发因素
遗传因素相关：
家族遗传倾向：虽然大部分21三体综合症是散发的，但也有少数家族存在一定的遗传倾向。如果家族中有过21三体综合症患儿，那么再次生育时，后代患病的风险会比普通人群高。不过这种遗传因素导致的情况相对较少见。
环境因素影响：
辐射等环境因素：长期暴露在辐射环境下，如接受过较大剂量的X射线照射等，可能会增加生殖细胞发生染色体畸变的概率，从而提高21三体综合症的发生风险。另外，一些化学物质，如某些农药、工业化学品等，如果长期接触，也可能对生殖细胞的染色体产生不良影响，增加胎儿患21三体综合症的可能性，但这种情况相对较为间接，且需要长期、大剂量接触才可能产生明显作用。