纵隔气肿通常是因肺泡破裂，气体进入纵隔所致。比如胸部受到外伤时，像车祸导致胸部撞击，或者剧烈咳嗽、用力屏气等情况，都可能使肺泡内压力突然升高，引发肺泡破裂，进而让气体进入纵隔引起纵隔气肿。据统计，约有1/3的纵隔气肿是由剧烈咳嗽或用力屏气等原因引起的。
外伤导致
胸部外伤撞击：当胸部受到外界的猛烈撞击，例如车祸中胸部直接与硬物碰撞，或者高处坠落时胸部着地，都可能使肺部组织受损，肺泡破裂，气体就会进入纵隔引发纵隔气肿。这种情况下往往还会伴随胸部疼痛等症状。医源性操作损伤：在一些医疗操作过程中也可能导致纵隔气肿，比如气管插管时操作不当，可能会损伤气管，使得气体漏入纵隔；还有胸腔穿刺等操作，如果操作位置不当，也有可能损伤肺部组织，引发纵隔气肿。
肺部疾病相关
肺部感染性疾病：像肺炎、肺脓肿等肺部感染性疾病，炎症可能会破坏肺部组织，导致肺泡破裂。例如肺炎患者，肺部炎症部位的肺泡可能因炎症刺激而破裂，气体进而进入纵隔引发纵隔气肿。慢性阻塞性肺疾病（COPD）：COPD患者由于长期的气道阻塞，肺部压力增高，肺泡容易破裂。随着病情进展，肺泡破裂后气体就可能进入纵隔，尤其是病情急性加重时，发生纵隔气肿的风险会增加。
其他少见原因
潜水病：潜水员在潜水过程中，如果上升速度过快，体内溶解的气体不能及时排出，可能会形成气泡，这些气泡有可能进入纵隔，导致纵隔气肿。这是因为潜水时水压变化大，人体吸入的气体在体内的溶解情况改变，上升过快打破平衡就会出现这种情况。某些先天性因素：极少数情况下，先天性的肺部组织发育异常也可能导致纵隔气肿。比如先天性肺泡发育不良等情况，使得肺部更容易出现肺泡破裂，气体进入纵隔引发相应症状。