强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染和免疫等因素密切相关。遗传方面，有研究显示约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），其阳性率在强直性脊柱炎患者中可高达90%左右。
遗传因素：
HLA - B27的作用：HLA - B27是一种遗传标记，携带HLA - B27基因的人患强直性脊柱炎的风险明显高于不携带该基因的人。如果一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有强直性脊柱炎患者，那么自身患强直性脊柱炎的概率会比普通人群高很多。比如，强直性脊柱炎患者的一级亲属中，患病风险大约是普通人群的20 - 40倍。
感染因素：
肠道细菌感染：某些肠道细菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌的某些成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，从而引发强直性脊柱炎。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人。泌尿生殖系统感染：泌尿生殖系统的一些感染也可能与强直性脊柱炎相关。如衣原体等病原体感染后，可能会通过免疫反应引发自身免疫性炎症，进而影响到脊柱等关节部位，导致强直性脊柱炎的发生。
免疫因素：
免疫系统异常激活：人体的免疫系统在正常情况下能够识别和清除外来病原体，但在强直性脊柱炎患者中，免疫系统出现异常激活。自身免疫系统会错误地攻击自身的关节组织，尤其是脊柱和骶髂关节等部位，导致这些关节出现炎症反应，表现为疼痛、僵硬等症状，长期炎症还会导致关节的破坏和畸形。例如，患者体内的一些炎症因子如肿瘤坏死因子 - α等会明显升高，这些炎症因子参与了关节炎症的过程。