强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究表明与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为重要，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA - B27）密切相关，HLA - B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高10~20倍。
遗传因素方面
HLA - B27的作用： HLA - B27是一种基因表达的抗原，携带HLA - B27基因的人，体内免疫系统容易出现异常反应，从而增加患强直性脊柱炎的几率。家族中有强直性脊柱炎患者的人群，其亲属携带HLA - B27基因的概率相对较高，发病风险也比普通人群明显升高。
感染因素方面
肠道感染的关联： 某些细菌感染可能会诱发强直性脊柱炎。比如肺炎克雷伯菌等肠道细菌，它们的某些成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这类细菌后，免疫系统在攻击细菌时，可能会误伤到自身的关节组织，尤其是脊柱关节，从而引发强直性脊柱炎。泌尿生殖系统感染： 泌尿生殖系统的一些感染，如衣原体感染等，也可能与强直性脊柱炎的发病存在一定关联。感染后引发的免疫反应可能波及到脊柱关节，导致炎症反应的发生，逐渐发展为强直性脊柱炎。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统本应是保护身体免受外界病原体侵害的，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现异常激活的情况。免疫系统会错误地攻击自身的关节组织，尤其是脊柱的关节和周围组织，导致关节炎症、疼痛、僵硬等一系列症状，随着病情进展，还可能出现关节的结构破坏和畸形。总之，强直性脊柱炎是遗传、感染、免疫等多种因素共同作用的结果，但具体的发病机制还在不断的研究探索中，了解这些相关因素有助于更好地认识和预防强直性脊柱炎。