肛瘘主要是由肛管直肠周围脓肿引起的，一般约占肛瘘发病原因的80%左右。肛管直肠周围脓肿自行破溃或切开引流后，脓腔壁形成纤维化的管道，就是肛瘘。
肛周脓肿引发
肛周脓肿未及时处理：当肛门直肠周围发生感染形成脓肿后，如果没有得到有效的治疗，脓肿持续发展，就容易向周围组织蔓延。比如，肛周皮下脓肿若没有得到及时的切开排脓等处理，感染可能会沿着组织间隙扩散，进而形成肛瘘。一般来说，肛周脓肿发生3个月左右，就比较容易发展为肛瘘。脓肿位置与肛瘘类型相关：低位肛周脓肿相对来说形成肛瘘的过程可能相对直接，而高位的肛周脓肿形成肛瘘的情况则更为复杂。高位肛周脓肿由于位置较深，感染蔓延的路径更难控制，形成的肛瘘往往管道走行复杂。
直肠肛门损伤导致
外伤引起：比如会阴部受到外来的暴力撞击、异物损伤等。如果肛门直肠部位受到外伤后，伤口处理不及时或者处理不当，细菌容易侵入伤口，引发感染，进而导致肛瘘。例如，骑自行车时意外撞击会阴部，导致肛门直肠部位受伤，若没有进行规范的清创等处理，就有可能引发肛瘘。医源性损伤：在进行肛门直肠部位的医疗操作时，如肠镜检查、痔疮手术等，如果操作不当，也可能损伤肛管直肠组织，从而引起感染形成肛瘘。比如，痔疮手术中，如果过度损伤肛管直肠黏膜，术后就有感染形成肛瘘的风险，这种情况大约占肛瘘发病原因的10%左右。
特异性炎症影响
克罗恩病：这是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，可累及胃肠道各部位。当累及肛管直肠时，容易出现炎症、溃疡等病变，进而导致肛瘘。克罗恩病患者发生肛瘘的几率相对较高，据统计，约有20% - 30%的克罗恩病患者会并发肛瘘。患者除了肛瘘表现外，还会有腹痛、腹泻等肠道症状。溃疡性结肠炎：是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要累及直肠和结肠。如果病情累及肛管，炎症长期刺激肛管组织，也可能引发肛瘘。溃疡性结肠炎患者出现肛瘘的情况相对克罗恩病要少一些，但也有一定比例，大约在5% - 10%左右，患者常伴有腹泻、黏液脓血便等症状。