两肺间质性改变可能由多种原因引起。比如一些自身免疫性疾病就可能导致，像类风湿关节炎患者中，约有10% - 20%会出现肺间质改变；还有慢性炎症刺激也是常见原因，比如长期的慢性支气管炎反复发作，炎症长期刺激肺部，就可能逐渐引发两肺间质性改变。
自身免疫性疾病相关
结缔组织病相关： 系统性红斑狼疮患者也可能出现两肺间质性改变，这是因为自身免疫系统错误攻击肺部组织，导致间质发生病变。这类患者除了肺部表现外，往往还有皮肤红斑、关节疼痛等其他系统的症状。特发性炎症性肌病相关： 皮肌炎等特发性炎症性肌病也可累及肺部，引起间质性改变，患者会有肌肉无力、皮疹等表现，同时肺部间质受影响后会出现咳嗽、活动后气短等症状。
职业与环境因素
粉尘接触： 长期处于粉尘环境中，比如煤矿工人长期吸入煤尘，纺织工人长期接触棉尘等，粉尘会逐渐沉积在肺部间质，引发间质性改变。据统计，长期接触煤尘的工人中，患肺间质改变的比例相对较高。化学物质接触： 长期接触一些化学物质，如长期接触石棉的工人，患石棉肺，这是典型的因化学物质导致两肺间质性改变的情况，石棉纤维会损伤肺部间质组织。
感染因素
病毒感染： 某些病毒感染也可能引发两肺间质性改变，比如流感病毒、巨细胞病毒感染后，可能会导致肺部间质出现炎症反应，进而发展为间质性改变。一般病毒感染后如果没有得到及时有效的控制，就可能累及间质。细菌感染： 一些慢性的细菌感染，像结核分枝杆菌感染，如果治疗不彻底，也可能导致肺部间质出现病变，引起间质性改变，患者会有咳嗽、咳痰、低热等结核中毒症状。