硬皮病的病因目前尚未完全明确，可能与遗传因素、自身免疫异常以及环境因素等有关。有研究显示，遗传因素在硬皮病的发病中起到一定作用，约10%的硬皮病患者有家族史。
遗传因素方面：
基因易感性：某些基因的变异会增加患硬皮病的风险。比如，研究发现人类白细胞抗原（HLA）基因区域的一些基因多态性与硬皮病的发病相关。携带特定HLA基因型的人群，相对更容易患上硬皮病，但这并不是绝对会发病，只是患病风险有所升高。
自身免疫异常方面：
免疫系统攻击自身组织：在硬皮病患者体内，免疫系统会出现异常，错误地攻击自身的结缔组织。例如，机体的免疫系统会产生过多的自身抗体，像抗着丝点抗体、抗Scl - 70抗体等，这些自身抗体参与了对皮肤和内脏器官结缔组织的损伤过程。自身免疫反应导致成纤维细胞活化，进而合成过多的胶原等细胞外基质成分，使得皮肤和内脏器官逐渐变硬、纤维化。
环境因素方面：
化学物质接触：长期接触一些化学物质可能是诱发硬皮病的因素之一。比如，长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅等物质的人群，患硬皮病的风险可能会增加。另外，某些病毒感染也可能与硬皮病的发病有关，虽然具体机制还不十分清楚，但有研究推测病毒感染可能会触发自身免疫反应，从而导致硬皮病的发生。例如，某些病毒感染后，可能会改变人体的免疫状态，使得原本正常的免疫调节失衡，引发针对自身结缔组织的免疫攻击。