硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为遗传因素在硬皮病发病中起到一定作用，有研究显示约10%的硬皮病患者有家族史。
遗传因素相关
基因易感性： 某些特定基因的突变或变异可能增加患硬皮病的风险。比如研究发现人类白细胞抗原（HLA）系统中的一些基因与硬皮病的发病相关，HLA - DR1、HLA - DR3等基因位点在硬皮病患者中的携带频率可能高于正常人群。
自身免疫因素
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统会错误地攻击自身组织。在硬皮病患者体内，免疫系统会产生多种自身抗体，例如抗着丝点抗体、抗Scl - 70抗体等。这些自身抗体参与了对皮肤和内脏器官结缔组织的损伤过程。免疫系统的异常激活可能导致成纤维细胞过度增殖，产生过多的胶原等细胞外基质，从而引起皮肤和器官的纤维化。
环境因素影响
病毒感染： 一些病毒感染可能与硬皮病的发生有关。例如，有研究提示某些慢病毒感染可能触发了自身免疫反应，进而导致硬皮病的发生。不过目前还没有确凿的证据表明某一种特定病毒是硬皮病的直接病因，但病毒感染可能是诱发因素之一。化学物质接触： 长期接触某些化学物质也可能增加患硬皮病的风险。比如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、博莱霉素等化学物质的人群，患硬皮病的几率可能会升高。这些化学物质可能通过干扰人体的正常生理过程，影响免疫系统或结缔组织代谢，从而诱发硬皮病。