慢性肾病综合征的引起原因较多，比如原发性肾小球疾病就可能引发，像微小病变性肾病、系膜增生性肾小球肾炎等都可能导致慢性肾病综合征出现。另外，继发性因素也不少见，比如糖尿病肾病，在糖尿病病程较长且血糖控制不佳时，约10年左右就可能逐渐发展为糖尿病肾病进而引发慢性肾病综合征；还有高血压肾小动脉硬化，长期高血压会使肾小球内囊压力升高，肾小球纤维化、萎缩，肾动脉硬化，最终导致慢性肾病综合征。此外，遗传因素也有一定关联，某些遗传性肾病，如遗传性肾炎（Alport综合征），多在儿童期起病，慢慢进展为慢性肾病综合征。
原发性肾小球疾病相关
微小病变性肾病： 多见于儿童，约占儿童原发性肾病综合征的80% - 90%，其发病机制可能与免疫反应有关，肾小球滤过膜电荷屏障损伤是重要因素，导致大量蛋白尿。系膜增生性肾小球肾炎： 各年龄均可发病，男性多于女性，免疫复合物沉积在肾小球系膜区是主要发病机制之一，可引起肾小球滤过功能异常，出现蛋白尿、血尿等，逐渐发展为慢性肾病综合征。
继发性因素相关
糖尿病肾病： 糖尿病患者中约30%会发展为糖尿病肾病，一般在患糖尿病10 - 15年后逐渐出现肾脏病变，高血糖导致肾小球高滤过、微循环障碍等，进而引发慢性肾病综合征。高血压肾小动脉硬化： 长期高血压（血压持续高于140/90mmHg）会使肾脏血流动力学改变，肾小球内高压，促使蛋白尿形成，长期如此会造成肾实质损害，发展为慢性肾病综合征。
遗传因素相关
遗传性肾炎（Alport综合征）： 是一种遗传性肾脏病，呈X连锁显性遗传，也有常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传型。患者通常在儿童期开始出现血尿，随着病情进展，逐渐出现蛋白尿等表现，进而发展为慢性肾病综合征，部分患者还会伴有听力障碍和眼部病变。