新生儿溶血病主要是由于母婴血型不合引起的，比如ABO血型不合较为常见，约占新生儿溶血病的85%左右。
一、ABO血型不合导致的病因
母亲血型多为O型： 因为O型血的母亲体内天然存在抗A、抗B血型抗体。当胎儿血型为A型或B型时，母亲体内的抗体就可能通过胎盘进入胎儿体内，引发免疫反应，破坏胎儿红细胞，导致新生儿溶血病。例如，母亲是O型血，父亲是A型血，那么胎儿有25%的概率是A型血，就存在发生ABO新生儿溶血病的可能。抗体产生机制： 胎儿的血型抗原由父亲遗传而来，如果与母亲的血型抗原不同，母亲的免疫系统就会把胎儿的红细胞当作外来物质，产生相应的抗体，这些抗体通过胎盘进入胎儿血液循环，攻击胎儿红细胞，引起溶血。
二、Rh血型不合导致的病因
Rh血型系统特点： Rh血型分为Rh阳性和Rh阴性。当母亲是Rh阴性，父亲是Rh阳性时，胎儿有可能遗传父亲的Rh阳性血型。如果胎儿的Rh阳性红细胞进入母亲体内，母亲的免疫系统会被致敏，产生抗Rh阳性的抗体。第一次怀孕时，这种抗体产生较少，对胎儿影响不大，但如果再次怀孕，而且胎儿又是Rh阳性，母亲体内的记忆B细胞会迅速增殖分化，产生大量抗Rh阳性抗体，抗体通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿红细胞结合，引发溶血。一般来说，Rh血型不合导致的新生儿溶血病在第一胎时发病率较低，多发生在再次妊娠时。首次妊娠的影响： 首次妊娠时，母亲的免疫系统对Rh阳性红细胞的免疫反应相对较弱，产生的抗体量较少，通常不会引起明显的胎儿溶血情况。但在这个过程中，母亲的免疫系统已经被致敏，体内开始产生记忆细胞。
三、其他罕见血型不合导致的病因
MN血型不合： MN血型系统中，母亲和胎儿的MN血型不合也可能引发新生儿溶血病，但相对ABO和Rh血型不合来说较为罕见。母亲和胎儿的MN血型抗原不同时，母亲体内可能产生抗M或抗N抗体，这些抗体通过胎盘进入胎儿体内，导致红细胞破坏，引起溶血。不过，MN血型不合引起的溶血症状通常较轻。Kell血型不合： Kell血型系统中，母亲和胎儿的Kell血型抗原不合也可导致新生儿溶血病。这种情况相对更为少见，但一旦发生，溶血程度可能较为严重。母亲体内产生的抗Kell抗体同样会通过胎盘作用于胎儿红细胞，引发溶血反应。