要判断是不是神经性梅毒，首先可以从病史方面入手，有不洁性行为史且时间在感染梅毒螺旋体后的数年甚至数十年，就需要警惕。另外，还可以通过临床症状来初步判断，神经性梅毒可能出现头痛、认知障碍、癫痫发作等表现。
实验室检查方面
脑脊液检查： 这是重要的检查方法。一般来说，神经性梅毒患者的脑脊液中会有异常改变，比如白细胞计数会升高，通常超过5×10^6/L；蛋白含量也会增加，可能高于450mg/L；而且脑脊液VDRL试验（性病研究实验室试验）有一定的阳性率。如果脑脊液中梅毒螺旋体PCR检测呈阳性，那对于诊断神经性梅毒很有提示意义。血清学检查： 梅毒螺旋体血清学试验（如TPPA、TPHA等）阳性是感染梅毒的依据，但单纯血清学阳性不能确诊神经性梅毒，还需要结合脑脊液检查等综合判断。如果血清学阳性，同时脑脊液检查有异常，就更支持神经性梅毒的诊断。
神经系统相关检查
影像学检查： 脑部磁共振成像（MRI）可能会有异常表现，比如可见脑实质病变、脑膜强化等情况。不过这些影像学表现不是特异性的，需要结合临床及其他检查综合分析。神经系统体格检查： 医生会进行详细的神经系统体格检查，查看是否有神经系统体征，比如视力、听力是否有异常，肢体运动、感觉功能是否正常，反射是否存在异常等。如果发现有神经系统相关的阳性体征，再结合其他检查，对判断神经性梅毒有帮助。