地中海贫血症主要是由基因缺陷导致的。人体正常的血红蛋白合成需要α珠蛋白基因和β珠蛋白基因参与，当这些基因发生突变或缺失时，就会影响血红蛋白的合成，从而引发地中海贫血症。据统计，地中海贫血症是全球分布最广、累及人群最多的单基因遗传病之一。
基因缺陷的具体类型
α珠蛋白基因缺陷： 人类有4个α珠蛋白基因，当1 - 2个α珠蛋白基因缺失或突变时，会导致α珠蛋白合成减少，引发轻型或中型α地中海贫血；当4个α珠蛋白基因全部缺失或严重突变时，胎儿在子宫内就会严重缺氧，导致胎儿水肿综合征，多数胎儿会在孕期或新生儿早期死亡。β珠蛋白基因缺陷： 常见的β珠蛋白基因缺陷是β - 珠蛋白生成障碍性贫血基因突变。如果是单个β珠蛋白基因缺陷，可能表现为轻型地中海贫血；当两个β珠蛋白基因均发生较严重缺陷时，就会出现重型地中海贫血，患儿出生后几个月就会出现面色苍白、生长发育迟缓、肝脾肿大等严重症状。
遗传方式决定发病风险
常染色体隐性遗传： 地中海贫血症遵循常染色体隐性遗传规律。如果父母双方都是地中海贫血基因携带者，那么他们的子女有25%的概率患上重型地中海贫血，50%的概率成为基因携带者，只有25%的概率完全正常。例如，一对夫妻双方都是β珠蛋白基因携带者，他们每次怀孕都有1/4的几率生出重型β地中海贫血患儿。不同人群的遗传风险差异： 在东南亚、地中海地区以及我国南方如广东、广西、海南等地，地中海贫血症的基因携带率相对较高。比如在广东地区，α地中海贫血基因携带者的比例大约在10%左右，这使得该地区地中海贫血症的发病风险相对较高。
环境因素对病情表现的影响
感染因素： 感染可能会加重地中海贫血患者的病情。例如，病毒感染或细菌感染时，患者身体的代谢加快，对氧气的需求增加，而地中海贫血患者本身血红蛋白合成异常，携氧能力不足，感染就会进一步加重缺氧状态，导致患者出现贫血加重、黄疸加深等症状。其他环境因素： 长期处于高海拔地区，由于空气中氧气含量相对较低，地中海贫血患者可能会感觉到不适症状加重。因为正常人群在高海拔地区可以通过自身的一些调节机制来适应低氧环境，但地中海贫血患者由于血红蛋白功能异常，适应能力更差，会出现头晕、乏力等症状加重的情况。