胆管癌的发病原因目前尚未完全明确，但有一些相关因素需要关注。一般认为，胆管癌的发生可能与多种因素综合作用有关，比如约1/3的胆管癌患者与原发性硬化性胆管炎有关，这种疾病通常会持续多年逐渐进展。
胆道慢性炎症刺激相关
胆管结石长期刺激： 胆管内如果存在结石，结石会反复刺激胆管黏膜，导致胆管黏膜发生慢性炎症，长期的炎症刺激可能会引起胆管上皮细胞的异常增生，进而增加胆管癌的发生风险。据研究，有胆管结石病史的人群患胆管癌的几率比无结石人群高不少。华支睾吸虫感染： 长期感染华支睾吸虫也与胆管癌的发生密切相关。华支睾吸虫寄生于胆管内，会引起胆管的慢性炎症、胆管上皮增生等病变，从而为胆管癌的发生创造条件。在一些华支睾吸虫流行地区，胆管癌的发病率相对较高。
化学致癌物质相关
亚硝胺类化合物： 长期接触或摄入含有亚硝胺类化合物的物质可能与胆管癌发生有关。亚硝胺类是一类较强的致癌物质，在某些腌制食品、烟熏食品中可能含有一定量的亚硝胺类物质，如果长期大量摄入，会增加患胆管癌等多种癌症的可能性。氯乙烯： 长期接触氯乙烯的职业人群，比如一些塑料加工行业的工人，患胆管癌的风险会有所升高。氯乙烯在体内代谢过程中可能会产生一些有害物质，损伤胆管上皮细胞，引发癌变。
胆道先天性异常相关
胆管囊性扩张症： 患有胆管囊性扩张症的患者，胆管结构异常，胆汁引流不畅，长期的胆汁淤积会刺激胆管上皮细胞增生，进而导致胆管癌的发生。一般认为，胆管囊性扩张症患者发生胆管癌的几率比正常人高10 - 20倍左右。而且这种情况多在儿童或青少年时期就可发现胆管扩张，随着年龄增长，胆管癌的发病风险逐渐增加。