胆管癌的发生与多种因素相关。目前认为，胆管癌的发生可能与以下因素有关：
胆管慢性炎症刺激
原发性硬化性胆管炎：这是一种自身免疫性疾病，患者胆管会逐渐发生纤维化、狭窄等病变，研究发现，患有原发性硬化性胆管炎的人群中，胆管癌的发病风险比正常人高10 - 20倍左右。胆管结石：长期存在胆管结石会反复刺激胆管黏膜，导致黏膜发生炎症、增生等改变，进而增加胆管癌的发生几率。有数据显示，胆管结石患者发生胆管癌的风险较无结石人群高。
胆道寄生虫感染
华支睾吸虫感染：在我国部分地区，华支睾吸虫感染较为常见。华支睾吸虫长期寄生在胆管内，会引起胆管上皮细胞增生，从而增加胆管癌的发生风险。例如在广东、广西等华支睾吸虫病高发地区，胆管癌的发病率相对较高。蛔虫感染：虽然现在蛔虫感染在我国城市地区较少见，但在一些卫生条件较差的农村地区仍有发生。蛔虫在胆管内寄生也可能对胆管黏膜造成刺激，增加胆管癌发生的可能性。
化学致癌物质
亚硝胺类化合物：一些含有亚硝胺类化合物的食物或环境污染物可能与胆管癌发生有关。比如长期食用被亚硝胺污染的腌制食品等，可能会通过多种机制影响胆管细胞的正常代谢和增殖，增加癌变风险。放射性物质：长期接触放射性物质，如接受过放射性治疗的患者，胆管受到辐射影响后，细胞发生突变的几率增加，进而可能引发胆管癌。不过这种情况相对较为少见，但也是胆管癌的相关危险因素之一。
遗传因素
遗传性综合征相关：某些遗传性综合征与胆管癌的发生密切相关，例如Caroli病患者，这是一种常染色体隐性遗传性疾病，患者同时合并胆管扩张等病变，其胆管癌的发病风险明显高于正常人群。另外，家族性非息肉性结直肠癌综合征等遗传性疾病，也可能伴随胆管癌发病风险的增加。