婴儿咖啡斑目前认为主要与遗传因素有关，约10% - 20%的婴儿咖啡斑患者有家族史，由常染色体显性遗传导致。
遗传因素相关情况
基因层面：研究发现，咖啡斑的形成与特定基因的突变或异常表达有关。如果家族中有咖啡斑遗传病史，婴儿患咖啡斑的风险会相对增加。这种遗传倾向是比较明确的，在有家族聚集性咖啡斑的家庭中，婴儿发生咖啡斑的概率比普通人群要高一些。
神经纤维瘤病关联
约10% - 20%概率：婴儿咖啡斑需警惕神经纤维瘤病。大约10% - 20%的单发咖啡斑婴儿可能后续发展为神经纤维瘤病，当婴儿身上的咖啡斑数量超过6处，且直径在青春期前大于5mm，青春期后大于15mm时，更要高度怀疑神经纤维瘤病。此时需要带婴儿及时就医，进行详细的检查，比如影像学检查等，来排查是否存在神经纤维瘤病相关的病变。
胚胎发育过程影响
胚胎早期因素：在胚胎发育的早期阶段，某些因素可能干扰了皮肤黑素细胞的正常发育和分布，从而导致咖啡斑的形成。虽然具体机制还不完全清晰，但有研究推测可能与胚胎时期的一些环境因素、细胞信号通路异常等有关。不过这种胚胎发育过程中的因素导致的咖啡斑相对遗传因素来说，占比相对没那么高，但也是婴儿咖啡斑的一个可能原因。