咖啡斑主要是由遗传因素引起的，约70%的咖啡斑患者有家族遗传倾向。比如，父母一方有咖啡斑，子女患咖啡斑的概率会比普通人高一些。
遗传因素导致的情况
基因层面：咖啡斑是一种常染色体显性遗传性皮肤病，相关基因发生突变或异常表达时，就可能使皮肤中黑色素细胞合成黑色素的功能出现异常，导致皮肤出现咖啡斑。如果家族中有多人患有咖啡斑，那么家族成员患咖啡斑的风险就会增加。遗传概率：如果父母双方都携带相关致病基因，子女遗传咖啡斑的概率会更高；若只有一方携带，子女患病概率相对低些，但也有一定可能性。
神经纤维瘤病相关情况
关联关系：部分咖啡斑可能是神经纤维瘤病的一种外在表现。神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，当患有神经纤维瘤病时，患者皮肤往往会出现多个咖啡斑。一般来说，若一个人身上有6个或更多直径大于1.5厘米的咖啡斑，就要高度怀疑可能患有神经纤维瘤病，需要进一步检查。伴随症状：除了咖啡斑外，神经纤维瘤病患者还可能伴有皮肤纤维瘤、腋窝 freckling（雀斑样痣）、虹膜 Lisch 结节等表现，同时可能出现神经系统症状，如智力减退、癫痫发作等。
其他可能因素
环境因素影响较小：虽然目前认为咖啡斑主要由遗传因素主导，但一些环境因素可能会对其产生一定影响。比如长期紫外线照射可能会使已有的咖啡斑颜色加深、面积扩大。不过，单纯环境因素一般不会直接导致咖啡斑的出现，更多是在遗传基础上起到一定的加重作用。个体差异：不同个体之间即使有相同的遗传背景，咖啡斑的表现也可能存在差异，比如咖啡斑的大小、数量、出现的部位等都可能不同，这与个体的基因表达差异以及其他未知因素有关。