强直性脊柱炎的发病原因目前尚未完全明确，但一般认为与遗传、感染和免疫等因素有关。其中遗传因素比较关键，据研究，约90%的患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群HLA - B27阳性率高很多。
遗传因素：
基因遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传聚集现象。如果家族中有亲属患有强直性脊柱炎，那么其他成员患病的风险会显著增加。例如，在有强直性脊柱炎患者的家庭中，一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）的患病率比普通人群高出20 - 40倍。HLA - B27基因关联： 大量的医学研究证实，HLA - B27基因与强直性脊柱炎的发病密切相关。携带HLA - B27基因的人患强直性脊柱炎的概率比不携带该基因的人高很多，但并不是携带了HLA - B27基因就一定会发病，只是发病风险大大提高。
感染因素：
肠道细菌感染： 某些肠道细菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌的某些成分与人体自身组织有相似的抗原结构，当人体感染这些细菌后，免疫系统在攻击细菌时可能会误伤到自身组织，尤其是脊柱等关节部位，从而引发强直性脊柱炎。有研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人。泌尿生殖系统感染： 泌尿生殖系统的一些感染也可能参与强直性脊柱炎的发病过程。例如，沙眼衣原体等感染可能会通过免疫反应引发脊柱关节的炎症，进而导致强直性脊柱炎的发生。
免疫因素：
免疫系统异常激活： 强直性脊柱炎患者的免疫系统存在异常激活的情况。正常情况下，免疫系统会识别和清除外来的病原体等异物，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统会错误地攻击自身的关节组织，尤其是脊柱和骶髂关节等部位。这种异常的免疫反应会导致关节出现炎症、疼痛、僵硬等一系列症状，并且随着病情的发展，可能会导致关节的结构破坏和功能障碍。细胞因子失衡： 患者体内的一些细胞因子会出现失衡的现象。例如，肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子在强直性脊柱炎患者体内的水平明显升高，这些细胞因子会促进炎症的发生和发展，进一步加重关节的炎症反应，使得病情逐渐进展。