强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但一般认为与遗传、感染和免疫等因素有关。其中遗传因素比较重要，据研究，约90%的患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群HLA - B27阳性率高很多。
遗传因素方面：
基因遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传聚集性。如果家族中有亲属患有强直性脊柱炎，那么其他家庭成员患该病的风险会显著增加。比如在一个家族中，若父母一方患病，其子女患病的概率大约在10% - 20%左右。而且HLA - B27基因阳性的人群中，只有少数人会发展为强直性脊柱炎，这说明除了遗传因素外，还有其他因素参与发病。
感染因素方面：
肠道细菌感染： 一些肠道细菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如肺炎克雷伯菌，它在部分强直性脊柱炎患者肠道中的检出率高于正常人。研究发现，肺炎克雷伯菌的某些抗原成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这类细菌后，免疫系统在攻击细菌时可能误伤到自身组织，尤其是脊柱、骶髂关节等部位的组织，从而引发炎症反应，逐渐导致强直性脊柱炎的发生。泌尿生殖道感染： 泌尿生殖道的某些病原体感染也可能与强直性脊柱炎相关。比如衣原体等感染，这些病原体感染后可能通过免疫机制影响人体的免疫系统，进而参与到强直性脊柱炎的发病过程中。
免疫因素方面：
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统在强直性脊柱炎的发病中起到关键作用。正常情况下，免疫系统能够识别和清除外来病原体等异物，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现异常激活。例如，体内的一些免疫细胞会产生过多的炎症因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等，这些炎症因子会导致脊柱、骶髂关节等部位的滑膜、关节囊等组织发生炎症反应，引起关节疼痛、僵硬、活动受限等症状，长期炎症还可能导致关节粘连、骨质破坏等病变，最终发展为强直性脊柱炎。