强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为关键，据统计，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群中HLA - B27的携带率高很多。
遗传因素方面
基因遗传关联： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传倾向。如果家族中有亲属患有强直性脊柱炎，那么其亲属患病的风险比普通人群高出很多。例如，在有强直性脊柱炎患者的家族中，一级亲属（如父母、子女、兄弟姐妹）患病的概率明显高于无家族史的人群。HLA - B27的作用： HLA - B27是一种基因编码的抗原，携带HLA - B27基因的人患强直性脊柱炎的可能性较大。不过，并非所有携带HLA - B27基因的人都会发病，只是相对风险增加。
感染因素影响
肠道细菌感染： 一些肠道细菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌的某些成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，从而引发强直性脊柱炎。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率比正常人高。泌尿生殖系统感染： 泌尿生殖系统的某些感染也可能与强直性脊柱炎的发病相关。例如，沙眼衣原体等感染可能通过免疫反应诱发强直性脊柱炎。
免疫因素参与
免疫系统异常： 强直性脊柱炎患者的免疫系统存在异常。免疫系统中的一些细胞和因子会出现紊乱，导致炎症反应的发生。例如，肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等细胞因子在强直性脊柱炎的发病过程中起到重要作用，它们会引起关节的炎症、疼痛和破坏等病理改变。免疫系统的异常激活会持续攻击关节组织，尤其是骶髂关节和脊柱关节，进而导致强直性脊柱炎的一系列症状出现。