脾大的原因有多种，其中感染性因素是常见原因之一。比如病毒感染，像传染性单核细胞增多症，这是由EB病毒引起的，多发生在青少年群体中；细菌感染里，伤寒杆菌感染也可能导致脾大，病程一般可持续2 - 3周左右。
感染性因素相关
病毒感染： 除了传染性单核细胞增多症，巨细胞病毒感染也能引起脾大，这种病毒感染可发生在各个年龄段人群中，而且可能会导致长期的健康问题。细菌感染： 除伤寒外，败血症也会引发脾大，败血症病情发展较快，若不及时治疗，可能会危及生命。
血液系统疾病导致
白血病： 白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，其中慢性粒细胞白血病患者常出现脾大情况，这类患者外周血中白细胞数量会明显增多，可高达正常的数倍甚至数十倍。恶性淋巴瘤： 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤都可能伴有脾大，患者会出现无痛性淋巴结肿大等表现，病情严重程度因淋巴瘤类型而异。
结缔组织病引起
系统性红斑狼疮： 这是一种自身免疫性结缔组织病，患者体内会产生多种自身抗体，累及多个器官，包括脾脏，可出现发热、皮疹等多种症状，病情容易反复发作。皮肌炎： 皮肌炎也可能导致脾大，患者除了有皮肤和肌肉的病变外，还可能出现关节疼痛等表现，病情严重时会影响患者的生活质量。
肝疾病相关脾大
肝硬化： 各种原因引起的肝硬化，如乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化等，到了失代偿期常伴有脾大。肝硬化患者肝脏功能严重受损，会出现腹水、黄疸等一系列症状，而且病情呈进行性发展。比如乙肝后肝硬化，在我国较为常见，与乙肝病毒持续感染有关。