肾癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约有30%的肾癌与遗传因素相关，比如遗传性肾细胞癌综合征等。
遗传因素相关
基因突变遗传：某些特定的基因突变会增加患肾癌的风险，像VHL基因（ von Hippel - Lindau基因）突变，约2 - 4%的肾癌患者是由于VHL基因的种系突变引起的，这种遗传具有家族聚集性，家族中有此类基因突变的人群患肾癌的概率比正常人群明显升高。
生活方式因素
吸烟影响：吸烟是引发肾癌的重要危险因素之一，吸烟者患肾癌的风险比不吸烟者要高2 - 3倍。烟草中含有多种致癌物质，如多环芳香烃、亚硝胺等，这些物质会损伤肾脏细胞的DNA，导致细胞异常增殖，从而增加患肾癌的几率。肥胖因素：肥胖也是肾癌的危险因素，体重指数（BMI）大于30的人群患肾癌的风险明显高于BMI正常人群。肥胖会引起体内激素水平的改变、慢性炎症反应等，这些因素都可能促进肾脏细胞的癌变。
职业暴露因素
长期接触某些化学物质：长期接触石棉、镉等化学物质的人群患肾癌风险增加。例如，在石棉加工厂工作的工人，由于长期吸入石棉纤维，镉作业工人长期接触镉元素，这些化学物质会对肾脏细胞产生毒性作用，破坏肾脏细胞的正常代谢和功能，进而诱发肾癌。