掌跖脓疱病的病因目前还不完全明确，可能与多种因素有关。一般认为遗传因素可能起到一定作用，有研究显示部分患者存在一定的遗传易感性；感染因素也可能参与其中，比如链球菌感染等可能会诱发掌跖脓疱病；免疫因素也不容忽视，患者的免疫系统可能出现异常，导致皮肤出现炎症反应，从而引发掌跖脓疱病。
遗传因素方面
遗传易感性： 研究发现，掌跖脓疱病具有一定的遗传倾向。如果家族中有亲属患有掌跖脓疱病，那么个体患病的风险可能会相对增加。例如，有家族史的人群中，患病的概率比没有家族史的人群要高一些，但具体的遗传模式还不是完全清晰，可能涉及多个基因的变化。
感染因素方面
链球菌感染关联： 链球菌感染被认为可能与掌跖脓疱病的发生有关。当人体感染链球菌后，免疫系统会被激活，可能会引发一系列免疫反应，从而影响皮肤的正常状态，导致掌跖脓疱病的出现。比如，在一些患者发病前可能有过链球菌感染的病史，像扁桃体炎等链球菌感染性疾病，之后就出现了掌跖脓疱病的症状。
免疫因素方面
免疫系统异常： 患者的免疫系统存在异常情况。免疫系统中的一些细胞和因子可能出现紊乱，导致皮肤局部发生炎症反应。例如，T淋巴细胞等免疫细胞的功能可能出现失调，使得皮肤角质形成细胞过度增殖，从而出现掌跖部位的脓疱等症状。这种免疫异常可能是先天因素或者后天多种因素共同作用导致的，使得皮肤的正常代谢和免疫平衡被打破，进而引发掌跖脓疱病。