掌跖脓疱病的病因目前尚不十分明确，可能与多种因素有关。一般认为可能与遗传、感染、免疫系统异常等因素相关。比如有研究发现部分患者有一定的遗传易感性，但具体的遗传方式等还在进一步研究中；感染方面，局部的细菌或病毒感染可能会诱发掌跖脓疱病；免疫系统异常时，机体的免疫反应失调可能导致掌跖部位出现脓疱等病变。
遗传因素相关情况
遗传易感性：有研究表明掌跖脓疱病具有一定的遗传倾向，部分患者家族中有类似疾病的患者。不过具体的遗传模式还不是完全清晰，可能是多基因遗传等情况，但目前已知遗传因素在发病中起到了一定作用。比如如果家族中有亲属患有掌跖脓疱病，那么家族成员患病的风险可能会相对增高，但不是绝对会发病。
感染因素影响
细菌感染关联：局部皮肤的细菌感染可能是诱发掌跖脓疱病的因素之一。例如金黄色葡萄球菌等细菌感染，可能会引起皮肤的炎症反应，进而导致掌跖部位出现脓疱等病变表现。当皮肤受到细菌感染后，机体的免疫机制被激活，可能就会引发类似掌跖脓疱病这样的皮肤异常。病毒感染关联：某些病毒感染也可能与掌跖脓疱病的发生有关。虽然具体是哪些病毒还在探究中，但有研究发现病毒感染可能会影响机体的免疫系统，从而诱发掌跖部位出现脓疱等症状。比如一些常见的呼吸道病毒感染后，有可能间接导致掌跖脓疱病的发生，但这还需要更多的研究来证实具体的关联机制。
免疫系统异常方面
免疫反应失调：掌跖脓疱病患者的免疫系统存在异常。例如机体的T淋巴细胞等免疫细胞功能可能出现紊乱，导致局部皮肤的炎症反应持续存在，进而出现掌跖部位的脓疱等病变。正常情况下，免疫系统能够维持皮肤的稳定，但当免疫反应失调时，就可能引发这种异常的皮肤病变。比如T淋巴细胞的活化异常，会导致炎症因子的过度释放，引起皮肤角质形成细胞的异常增殖等，最终表现为掌跖脓疱病的症状。