嘴角长单纯疱疹主要是由单纯疱疹病毒（HSV）感染引起的，其中约90%由单纯疱疹病毒1型（HSV-1）导致。
病毒感染是主因
单纯疱疹病毒具有嗜皮肤和黏膜的特性，当人体抵抗力下降时，比如过度疲劳、发热、胃肠功能紊乱等情况，潜伏在体内的单纯疱疹病毒就会被激活，从而引发嘴角长单纯疱疹。例如，当人连续熬夜加班后，身体抵抗力降低，就容易触发嘴角出现单纯疱疹。
接触传播是途径
直接接触是单纯疱疹病毒传播的重要方式。比如与已经患有单纯疱疹的人共用毛巾、餐具等物品，就有可能被感染。另外，接触了被单纯疱疹病毒污染的物体表面后，再用手触摸嘴角，也会导致病毒感染引发疱疹。
自身免疫状况影响
自身免疫系统功能较弱的人群更容易患上嘴角单纯疱疹。像患有艾滋病等免疫缺陷疾病的人，由于免疫系统无法有效抵御病毒，感染单纯疱疹病毒后更易发病且症状可能更严重。而健康人群在免疫系统正常时，偶尔感染单纯疱疹病毒后，自身免疫系统也能在一定程度上控制病情，但也可能复发。
环境因素有影响
潮湿、炎热的环境有利于单纯疱疹病毒的存活和传播，在这样的环境下，人体感染单纯疱疹病毒引发嘴角疱疹的几率会相对增加。比如在夏季高温多雨的季节，若不注意个人卫生和防护，就更容易出现嘴角长单纯疱疹的情况。