克罗恩病的病因目前尚未完全明确，可能是多种因素共同作用导致的。一般认为遗传因素在其中起到重要作用，据研究，约10% - 20%的克罗恩病患者有家族史，亲属患病风险比普通人群高。
遗传因素相关
基因易感性： 多项研究发现，一些特定的基因变异与克罗恩病的发生密切相关。例如，NOD2/CARD15基因的突变会影响肠道的免疫防御功能，增加患克罗恩病的几率。有相关研究统计，携带特定NOD2/CARD15基因突变的人群，患病风险比不携带的人群高出数倍。家族聚集性： 如果家族中有亲属患有克罗恩病，那么其他家族成员患病的可能性相对较高。这是因为遗传物质会在家族中传递，使得家族成员具有相似的基因背景，从而更容易受到克罗恩病发病因素的影响。
肠道免疫异常
免疫系统失调： 人体的免疫系统在正常情况下能够抵御外界病原体的入侵，但在克罗恩病患者体内，免疫系统出现了失调。肠道中的免疫细胞会过度活化，释放出大量的炎症因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等，这些炎症因子会持续刺激肠道黏膜，导致肠道出现慢性炎症反应，进而引发克罗恩病。例如，研究发现克罗恩病患者肠道内TNF - α的水平明显高于健康人。对肠道菌群的异常反应： 肠道内存在着大量的菌群，正常情况下菌群与肠道处于一种平衡的共生状态。然而在克罗恩病患者中，这种平衡被打破。肠道菌群的组成发生改变，机体的免疫系统对异常的肠道菌群产生过度的免疫反应，持续攻击肠道组织，导致肠道炎症、溃疡等病变的发生。
环境因素影响
饮食因素： 长期不良的饮食结构可能与克罗恩病的发生有关。例如，过多摄入高脂肪、高蛋白的食物，而膳食纤维摄入不足，可能会影响肠道的正常功能和菌群平衡，增加患病风险。有调查显示，饮食中膳食纤维摄入量较低的人群，克罗恩病的发病率相对较高。吸烟： 吸烟是克罗恩病发病的一个重要危险因素。吸烟会影响肠道的免疫功能和黏膜屏障功能，增加肠道炎症的发生几率。研究发现，吸烟者患克罗恩病的风险比不吸烟者高出约50%左右，而且吸烟还会影响疾病的病情进展和治疗效果，戒烟后患病风险会逐渐降低。