克罗恩病的病因目前尚未完全明确，可能是多种因素共同作用导致的。目前认为遗传因素占比较重要的地位，据研究，约10% - 20%的克罗恩病患者有家族史，遗传易感性在其发病中起到一定作用。
遗传因素方面
基因关联： 已有研究发现一些基因与克罗恩病的发病相关，比如NOD2/CARD15基因等。携带某些特定变异形式的NOD2/CARD15基因的人群，患克罗恩病的风险会有所升高。而且这种遗传倾向不是绝对的发病因素，只是增加了患病的可能性。
免疫系统异常方面
免疫反应失调： 人体的免疫系统在正常情况下可以抵御外界病原体等的侵害，但在克罗恩病患者体内，免疫系统出现了失调。肠道局部的免疫细胞会异常激活，产生过多的炎症因子等，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等。这些异常的免疫反应会持续攻击肠道组织，导致肠道出现慢性炎症、溃疡等病变。例如，肠道黏膜中的淋巴细胞等免疫细胞过度活跃，引发一系列炎症级联反应，破坏肠道的正常结构和功能。
环境因素方面
饮食与感染： 某些饮食因素可能与克罗恩病的发病有关，比如吸烟就被认为是一个危险因素，吸烟会增加克罗恩病的发病风险以及使病情加重。另外，一些肠道感染也可能起到诱发作用，虽然具体机制还不十分清楚，但有研究发现某些细菌、病毒等感染可能会触发肠道的异常免疫反应，从而导致克罗恩病的发生。比如某些肠道细菌的感染可能打破了肠道菌群的平衡，进而影响肠道的免疫状态，引发类似克罗恩病的肠道炎症表现。